北宋徽宗年间，镇远大将军凌落石与当朝奸相蔡京相互勾结，狼狈为奸，致使朝纲败坏，国势日衰。身兼武林大联盟副盟主的凌落石，更因觊觎武林盟主宝座，而趁盟主冷悔善过寿时，将其杀害，取而代之，冷悔善幼子冷血（蒋毅 饰）侥幸死里逃生，并为太傅诸葛神侯（岳跃利 饰）收养于狼窟中长大。诸葛神侯为对抗武功高强、阴险狠毒的凌落石，除个别传授冷血武功，亦同时培养另外三位极具资质潜力的血气青年追命（钟汉良 饰）、无情（朱磊 饰）、铁手（车仁表 饰）分别授与武功有成后，以分进合击方式，展开连串刺杀凌落石之艰巨任务。四人呗诸葛神封为“六扇门御前四方总捕” ——东方总捕铁手、南方总捕追命、北方总捕无情、西方总捕冷血，四人分别保卫着四方各地安宁。

京城伪造铜币泛滥，六扇门头号捕快冷血（邓超 饰）策划抓捕疑犯，结果在醉月楼与另一组人马大打出手。对方是诸葛正我统领的神侯府，手下更有无情（刘亦菲 饰）、铁手（邹兆龙 饰）等身怀绝技的高手。捕神对神侯府的目的颇有猜疑，遂假意赶走冷血，令其潜入神侯府调查诸葛之真实目的。在此之后，冷血与无情、铁手以及江湖中人追命（郑中基 饰）组成四大名捕，声名显赫，而来自六扇门的姬遥花（江一燕 饰）似乎又暗藏不可告人的秘密与阴谋……本片根据温瑞安同名武侠小说改编。

该剧描写了四位武艺、兵器均各具特色，而性格也各有独突的“四大名捕”，追录刺杀皇帝的凶手集团的故事。然而追查的结果，连四大名捕本身也始料不及，所遇到的阻力危险，竟然并非来自凶手集团，而是名捕所意想不到的力量。 　　全剧过程，峰回路转，揭发了许多令人意想不到的情景，构成一幕连一幕的高潮，他们的矛盾冲突也形成了叠起的激情。