杰克船长再次扬起海盗旗帜，开始又一次充满危险的加勒比冒险之旅。在上一集中，可怕的黑珍珠诅咒已经被解除，但杰克船长 （ 约翰尼·德普 饰）并没有意识到有一种更可怕的诅咒已经降临到他和他手下的那些粗野船员身上，这个咒语源自第比斯海的统治者——传说中的 戴维·琼斯 （ 比尔·奈伊 饰），他驾驶着让人恐惧的“ 飞翔的荷兰人号”快船，在速度与装备上，没有任何船能够超越它。杰克船长因为这个诅咒而欠下琼斯一个血债，而他欠下的债竟然是他自己的灵魂——原来杰克与海中魔王戴维·琼斯交换了一笔生意，如果戴维·琼斯帮助他找回黑珍珠号，他就要出卖灵魂成为对方的奴隶。正当杰克以为事过境迁的时候，他的掌心出现了一道黑斑，这也预示着恶魔将向他讨债来了 。他必须赶在最后时限到来之前，找到方法将它解除，否则他会永远背负血债，并且在余生永远成为琼斯的奴隶。当然这还并非是杰克船长的唯一麻烦，他的好友 威尔·特纳 （ 奥兰多·布鲁姆 饰）因为杰克的事被迫取消了他与 伊丽莎白·斯旺 （ 凯拉·奈特利 饰）的婚礼，并且发现他们又被卷入海盗船长糟糕的坏运气之中，不得不面对巨大神秘的海洋怪物、不友善的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴尔玛，甚至还遇到了威尔失散已久的父亲比尔。与此同时，无情的海盗猎手拜克特受东印度公司的派遣，正在四处寻找具有魔力的“聚魂棺”，传说中一旦拥有它，就可以随意控制戴维·琼斯，拜克特希望借助这种邪恶的力量，去消灭所有加勒比地区的海盗，让商人和殖民主义者成为真正的财富掠夺者。